Uvod
Podaci o pojavi i progresiji maligniteta kod pacijenata sa hroničnim sistemskim inflamatornim bolestima i sa imunomodulatornom terapijom su ograničeni. Imunosupresija je ustanovljen faktor rizika za kancere koji su povezani sa virusom, kao što je rak grlića materice. Polimorfizmi na genu TNF povezani su sa rizikom od raka grlića materice. Veruje se da inhibitori faktora tumorske nekroze (TNFi), kamen temeljac u lečenju pacijenata sa reumatoidnim artritisom (RA), smanjuju odbranu domaćina protiv virusnih infekcija. Nije poznato, da li TNFi terapija povećava rizik od maligniteta povezanih sa virusom, kao što je rak grlića materice.
Većina vodiča sugeriše da treba biti oprezan pri TNFi lečenju pacijenata sa istorijom raka. Da li TNFi treba izbegavati kod žena sa istorijom premalignih lezija grlića materice nije poznato. Dve nedavne studije ispitale su rizik od genitalnog raka kod žena sa RA i istorijom karcinoma in situ i bilo kakvim premalignim lezijama na grliću. U obe studije nije zabeležen ni jedan slučaj tokom praćenja TNFi grupe, ali je broj uključenenih pacijenata (n=190 i 233) bio suviše mali da bi se isključio klinički značajan rizik.
Bilo koji povećan rizik kod pacijenata lečenih sa TNFi, treba tumačiti u okviru rizika povezanih sa samim RA. Nedavna studija je otkrila 50% povećan rizik od visokog stepena displazije (cervikalna intraepitelna neoplazija (CIN) 2–3) ili invazivnog raka grlića materice kod biološki-naivnih žena sa RA. Druge studije su pronašle smanjen rizik od invazivnog raka grlića materice ili nisu pronašle povezanost. Skrining grlića materice je važna determinanta za cervikalnu displaziju i invazivne malignitete, sa nekoliko puta većim rizikom od raka grlića materice kod žena koje ne idu na skrining.
Cilj ovog rada je da se proceni učestalost premalignih i malignih cervikalnih neoplazija kod žena sa RA i vezu sa TNFi lečenjem, uzimajući u obzir skrining glića materice i druge faktore rizika.
Metod
Dizajn studije
Obavili smo nacionalnu kohortnu studiju, poredeći incidence blage do teške cervikalne displazije CIN 1, CIN 2-3 (uključujući i rak grlića materice in situ i adenokarcinom in situ (AIS)), invazivnih karcinoma grlića materice i korišćenje skrininga grlića materice između tri velike kohorte: (a) biološki-naivne žene sa RA koje započinju sa TNFi kao prvom biološkom terapijom; (b) biološke-naivni žene sa RA generalno; i (c) prosečna švedska ženska populacija.
Izvori podataka
Registri koji se koriste u ovoj studiji su opisani na drugom mestu. Švedski biološki registar (ARTIS) pokriva 90-95% svih pacijenata sa RA biološki tretiranih u Švedskoj od 1999. do danas. Švedski registar pacijenata je nacionalni registar koji skoro u potpunosti pokriva sve stacionirane pacijente (od 1987) ili primljene pacijente (od 2001). Validacije protiv medicinske dokumentacije ukazuju da je za mnoge dijagnoze (uključujući RA), validnost oko 90%. Ovaj registar se koristio za identifikaciju biološki-naivnih žena sa RA i komorbiditetima. Registar propisanih lekova (podaci od 2005. godine) je korišćen za identifikaciju recepata modifikujućih antireumatskih lekova (DMARD). Registar ukupnog broja stanovnika koristio se za identifikaciju opšte populacije kao komparatornih subjekata. Švedski Registar za rak ima pokrivenost veću od 95% i korišten je za identifikaciju CIN-3 i invazivnog raka grlića materice. Švedski registar skrininga grlića materice prikuplja podatke o svim Papa brisevima u Švedskoj. Više od 90% svih cervikalnih citoloških i histoloških testova su prikupljeni u registru.
Populacija studije i follow-up
Koristeći ARTIS, identifikovali smo kohortu pacijentkinja sa RA koje su započele sa TNFi kao njihovom prvom biološkom terapijom. Početak praćenja je definisan kao datum početka TNFi.
Koristeći Registar pacijenata, identifikovali smo sve žene sa dve ili više posete lekaru gde se kao glavni ili sporedni razlog navodi dijagnoza RA. Isključili smo one koje su u kome god periodu dobile dijagnozu juvenilnog idiopatskog artritisa, ankilozirajućeg spondilitisa, sistemskog eritemskog lupusa ili psorijaznog artritisa. Preko ARTIS-a, mogli smo da definišemo kohortu pacijentkinja sa RA koje su biološki-naivne. Početak praćenja je definisan kao prvi dan kada su ispunjeni svi inkluzivni kriterijumi 2001–2012.
Kroz povezivanje biološki-naivne kohorte sa Registrom stanovništva, uparili smo (1:10, po godini rođenja, polu, okrugu stanovanja i vitalnom statusu na dan prve identifikacije RA) komparatornu kohortu opšte populacije. Datum uključivanja je isti kao kod odgovarajuće biološki-naivne pacijentkinje sa RA.
Kraj praćenja je definisan kao 31. decembra 2012, smrt, poslednja emigracija, ukupna histerektomija, dan transplantacije i pojava ishoda koji se proučava.
Ishodi
S obzirom na istraživačku prirodu naše studije, proocenili smo sledeće ishode:
Prvi citološki skrining sa normalnih ishodom tokom praćenja.
Prvi CIN 1 (uključujući i atipične glandularne ćelije) tokom praćenja kod osoba bez ikakve istorije cervikalne displazije ili invazivnog raka grlića materice pre ili u toku praćenja.
Prvi invazivni rak grlića materice tokom praćenja kod osoba bez istorije invazivnih karcinoma grlića materice na početku praćenja, ali bez obzira na bilo kakvu cervikalnu displaziju pre ili tokom praćenja. Mi smo takođe procenili rizike za invazivni karcinom grlića materice kod pacijenatkinja sa istorijom cervikalne displazije u bilo kom periodu, istorijom cervikalne displazija tokom pet godina pre početka praćenja i istorijom normalnog skrining test (i bez naknadnih patoloških testova) tokom pet godina pre početka praćenja.
Kovarijeteti i statističke analize
Kvantifikovali smo kumulativni broj Papa briseva i vreme od najskorijeg Papa brisa, tokom pet godina pre početka praćenja i identifikovali smo bilo pojavu cervikalne displazije bilo invazivnog raka grlića materice tokom istog vremenskog perioda. Podaci o bračnom statusu i najvišem ostvarenom stepenu obrazovanja preuzeti su iz Švedske statistike.
Povezivanjem sa Švedskim registrom pacijenata, identifikovali smo hospitalizacije ili ambulantne posete usled ishemijske bolesti srca, hronične opstruktivne bolesti pluća, šećerne bolesti i operacije kolena/članka/kuka/ramenog zgloba. Ovi komorbiditeti tretirani su kao posebni vremenski promenljivi kovarijeteti i dozvoljeno je da se promene do 365 dana pre kraja praćenja. Sveukupno korišćenje zdravstvene zaštite mereno je kao ukupan broj dana provedenih u bolnici tokom pet godina pre početka praćenja. Efekat prethodnih invazivnih kancera osim raka grlića materice je procenjen u analizi osetljivosti.
Izračunali smo ukupan broj događaja, lične godine u riziku i stopu incidence svakog ishoda u svakoj kohorti. Koristili smo Cox-ovu regresiju sa starošću kao vremenskom skalom da bismo procenili HR (hazard ratio). U prvom Cox modelu, stratifikovali smo po deceniji rođenja, u drugom smo dalje prilagodili za nivo obrazovanja, bračni status i broj Papa briseva pre početka praćenja, a u kranjem modelu smo pridodali gore navedene komorbiditete. Alternativna vremenska skala i tri specifikacije modela dale su slične rezultate. Glavna analiza stratifikovana je prema vremenu od početka praćenja. Da bi se ispitala bilo kakva nepropocionalnost HR-a, grafički smo prikazali hazard funkcije, stratifikovali analizu o dostignutoj starosti (tri starosne grupe) i procenili sirove, kao i starosno standardizovane incidence svakog ishoda u svakoj kohorti. Korišćen je SAS V.9.4.
Analiza osetljivosti
Da bi se procenili više savremeni biološki-inicijatori ograničili smo period period studije od 1. januara 2006. do 31. decembra 2012 i biološki-naivnu RA kohortu na pacijente koji su otpočeli ili su bili na terapiji (istovremeno ili sukcesivno) sa najmanje dva ne-biološka DMARD-a.
Rezultati
Glavna analiza je obuhvatila 9.629 onih koji su otpočeli sa TNFi, 34.984 biološki-naivnih žena sa RA i 300.331 opšte komparativne populacije. TNFi kohorta je bila mlađa (56 godina), imale su viši obrazovni nivo i teret komorbiditeta koji je bio između stopa u opštoj populaciji i biološki-naivne kohorte. U podgrupi ispod 60 godina starosti, intenzitet skrininga bio je sličan u svim grupama.
Pojava i relativni rizik od malignitet grlića materice: biološki-naivne RA u odnosu na opštu populaciju
Sirove incidence prvog skrininga sa normalnim ishodom tokom praćenja je bio sličan između biološki-naivne RA kohorte i kohorte opšte populacije, iako je potpuno prilagođen HR statistički značajno povećan (HR 1.08, 95% CI 1.06 to 1.10). Kod biološki-naivne kohorte bile su statistički značajno veće stope za CIN 1 (HR 1.53, 95% CI 1.23 to 1.89) i CIN 2+ (HR 1.39, 95% CI 1.16 to 1.66), ali ne i za invazivni rak (HR 1.09, 95% CI 0.71 to 1.65). Kada smo ograničili analize na pojedince sa istorijom CIN 1 ili CIN 2+ u bilo kom periodu i tokom pet godina pre početka praćenja, zabeležili smo četiri, odnosno dva slučaja invazivnog raka grlića materice u RA populaciji. Pri ograničavanju na pojedince sa istorijom normalnog skrining test pre početka praćenja, zabeležili smo sedam slučajeva invazivnog raka grlića materice, što odgovara HR od 0.78 (95 % CI 0.36 do 1.70).
Pojava i relativni rizik od malignitet grlića materice: TNFi u odnosu na biološki-naivne
U TNFi kohorti sirova, ali ne i korigovana incidenca prvog skrininga sa normalnim ishodom bila je veća nego u biološki-naivnoj RA kohorti (HR 1.01, 95% CI 0.98 to 1.05). Nije bilo statistički značajne razlike u riziku od CIN 1 (HR 1,23, 95% CI 0,87 do 1,74), viša stopa CIN 2+ (HR 1,36, 95% CI 1,01 do 1,82) i dva puta veći rizik od invazivnog raka grlića materice u TNFi kohorti (HR 2,10, 95% CI 1.04 do 4.23). Kada smo ograničili analize na pojedince sa istorijom CIN 1 ili CIN 2+ u bilo kom periodu i tokom pet godina pre početka praćenja, zabeležili smo tri, odnosno jedan slučaj invazivnog raka grlića materice. Pri ograničavanju na pojedince sa istorijom normalnog skrining test pre početka praćenja zabeležili smo deset slučajeva invazivnog raka grlića materice, što odgovara HR od 3.77 (95% CI 1.35 to 10.48).
