Evropska medicinska agencija (EMA) otvorila je javnu raspravu za smernice nacrta o kliničkim istraživanjima medicinskih proizvoda koji nisu nesteroidni antiinflamatorni lekovi (NSAIL) za lečenje reumatoidnog artritisa (RA). Ova dugo očekivana revizija „Tačaka za razmatranje“ evropske medicinske agencije iz 2003. godine postala je neophodna zbog kriterijuma klasifikacije za RA koji su 2010. postavili Američki koledž reumatologije (ACR)/Evropska liga za borbu protiv reumatizma (EULAR), novog ACR/EULAR kriterijuma remisija i novih EULAR preporuka za upravljanje RA.
Evropsko udruženje za kliničke i ekonomske aspekte osteoporoze, osteoartritisa i mišićno-skeletnih bolesti (ESCEO) pozvano je da prokomentariše novi nacrt EMA vodiča. Stoga je sazvan panel stručnjaka iz oblasti RA i metodologije kliničkih ispitivanje i organizovana je radionica kako bi se diskutovalo o pitanjima vezanim za dizajn kliničkih ispitivanja RA. Osim toga, kako novi AC/EULAR kriterijumi klasifikacije za RA dozvoljavaju ranije lečenje bolesti posebna pažnja je posvećena definisanju populacija ranog RA, zajedno sa tačkama koje treba sprovesti u kliničkim istraživanjima kod takve populacije. Ovaj dokument sumira konsenzus preporuka ekspertske grupe sledeći pregled nacrta o EMA smernicama za klinička istraživanja lekova za lečenje RA , sa posebnim naglaskom na rani RA.
Novi nacrt smernica pokazuje spremnost EMA da podele pacijenata sa RA u dve populacije: rani RA i uznapredovan RA. Razlog za ove podelu je uvođenje novih AC/EULAR kriterijuma za klasifikaciju RA koji omogućavaju da se pacijenti ranije uključe u lečenje bolesti. Međutim, trenutno ne postoji dovoljno dokaza da se pacijenti sa početnim RA koji nisu lečeni antireumatskim lekovima koji modifikuju bolest (DMARD) mnogo razlikuju od DMARD naivnih pacijenata sa utvrđenom bolešću. Bez obzira na trajanje bolesti, pacijenti koji su prethodno lečeni DMARD-om uglavnom reaguju u manjoj meri od pacijenata koji su DMARD naivni ili su primili samo hidroksihlorohin ili glukokortikoid. Stoga je pacijente koji su imali iskustva sa DMARD potrebno proučavati drugačije. S obzirom na trenutni fokus na rani RA, predlažemo definisanje populacije koju čine DMARD naivni pacijenti kod kojih trajanje bolesti ne prelazi godinu dana od postavljanja dijagnoze ranog RA. Takva populacija nije u skladu sa definicijom ranog RA koja je data u ACR smernicama za lečenje RA iz 2015. godine (RA sa trajanje bolesti/simptoma < od 6 meseci, gde trajanje označava vremenski period tokom kojeg je pacijent imao simptome/bolest, a ne vremenski period od postavljanja dijagnoze RA), ali smatramo da je ovo prikladnije u pogledu regrutovanja pacijenata i karakteristika populacije.
Primarni ciljevi
Nacrt smernica ukazuje na to da se ACR kriterijumi odgovora više ne prihvataju kao primarni ciljevi u kliničkim ispitivanjima ranog RA, upkos činjenici da su veoma dobro poslužili u kliničkim ispitivanjima prethodnih godina. Iako nije savršen, ACR20 predstavlja veoma osetljiv i validan instrument koji pravi razliku između stopa efikasnosti različitih terapija za reumu. Umesto toga, EMA preporučuje remisiju kao primarni cilj, tvrdeći da je to ustanovljen cilj terapije i da se aktivnost bolesti kod pacijenata redovno prati u evropskoj kliničkoj praksi.
Međutim, ova preporuka nameće dva bitna pitanja. Prvo, remisija je još uvek relativno retka pojava u kliničkim ispitivanjima tako da je njena moć da detektuju razlike u odgovoru između grupa smanjena u odnosu na ACR20. Postizanje takvog izazovnog stanja aktivnosti bolesti verovatno bi zahtevalo povećanje broja pacijenata u studijama sa dodatnom etičkom brigom da će više ljudi biti izloženo potencijalno neefikasnom tretmanu.
Zbog toga preporučujemo izbor između „odgovarajućeg poboljšanja aktivnosti bolesti“ i stanja aktivnosti bolesti koja je izvodljivo dostići kod znatnog broja bolesnika kao primarni cilj. Za maksimalnu diskriminativnu moć, to bi bio ili ACR20 ili ACR stopa odgovora (nijedan, 20, 50 i 70) testiranih zajedno. Uz neki gubitak moći, samo jedno stanje bolesti, kao što je niska aktivnost bolesti ili samo jedna stopa poboljšanja kao što su ACR50, ACR70 ili SDAI/CDAI kriterijumi odgovora takođe mogu biti prihvatljivi. Pored toga, trebalo bi uvesti minimalni osnovni nivo aktivnosti bolesti u studijama kako bi se omogućilo pouzdano merenje poboljšanja i niska aktivnost bolesti: predlog je da se ukljuće pacijenti sa najmanje umerenom aktivnošću bolesti i najmanje 6 od 66 otečenih zglobova i 6 od 68 bolnih zglobova.
Smatramo da je remisija trenutno više prikladna kao sekundarni cilj u kliničkim ispitivanjima ranog RA.
Mere za procenu primarnih i sekundarnih ciljeva
Primarni cilj, bilo definisan kao odgovor na terapiju ili kao povoljno stanje aktivnosti bolesti, treba proceniti korišćenjem proverenih instrumenata koji obezbeđuju rezultate koji su postojani kroz ceo definisani opseg i koje ne favorizuju posebne klase lekova. Međutim, EMA izgleda da uvažava DAS28 < 2.6 kao remisiju, dok su ACR i EULAR napustili ovaj kriterijum i uveli novu definiciju za remisiju na osnovu SDAI (≤3.3) i Boolean kriterijum (≤1 na sledećim skorovima: broj bolnih zglobova, broj otečenih zglobova, C-reaktivni protein (CRP) i pacijentova globalna procena na skali od 0-10). Formula koja se koristi za izračunavanje DAS28 pruža višak pondera reaktantima akutne faze, posebnu u opsegu niske aktivnosti bolesti (vrednosti ispod 3,2) i može dati nepravednu prednost sredstvima koja inhibiraju interleukin (IL)6 puteve kada se DAS28<2.6 ( i takođe DAS28 < 3,2) koristi kao primarni cilj ispitivanja. Na primer, pacijenti na takvim agensima su postizali DAS28< 2.6, a nisu ispunili ACR70,20, ponekad čak ni ACR50 kriterijume odgovora, ukazujući na stanja aktivnosti bolesti koje su inkompatibilne sa kliničkom remisijom. U ADACTA ispitivanju, koje je poredilo tocilizumab i adalimumab monoterapije, stope od DAS28<2.6 su bile skoro četiri puta veće sa tocilizumabom u poređenju sa adalimumabom, dok je kod ostalih ispitanih ciljeva tocilizumab imao manje od dvostruke prednosti. U FUNCTION ispitivanju, koje je poredilo tocilizumab i metotreksat monoterapije, DAS28< 2.6 stope su bile značajno više za tocilizumabom nego za metotreksat, nasuprot gotovo svim drugim kliničkim i funkcionalnim ciljevima. Takve razlike nisu uočene u kliničkim ispitivanjima koja su evaulirala biološke proizvode koji ne ciljaju proinflamatorne citokine. Još jedan problem je što neki lekovi, kao što je tofacitinib, imaju različite efekte na CRP i sedimentaciju eritrocita (ESR), što dovodi do dramatičnih razlika između stope DAS28 ESR<2,6 ili <3.2 i DAS28 – CRP < 2.6 ili <3.2. Nasuprot tome, za SDAI je pokazano da je sličan DAS28 u smislu merenja svojstva ali bez nedostataka uočenih kod ovog mernog sredstva. Ostali kandidati koji mogu biti zgodni u ispitivanjima i zaslužuju dalje istraživanja su Boolean kriterijum (bez akutna faza reaktanata), CDAI (bez akutne faze reaktanata) i u nekim slučajevima možda i Rapid3.
Zaključak
Priznajemo važnost evaluacije novih lekova na drugačiji način kod pacijenata sa ranim RA. Zbog toga predlažemo da se za klinička ispitivanja novih lekova uzmu u obzir DMARD naivni pacijenti sa trajanjem bolesti ne dužim od 1 godine kao „pacijenti sa ranim RA“.
Preporučujemo da se umesto DAS28<2.6 kao kriterijum remisije, koristiti ACR ili SDAI/CDAI kriterijum odgovora ili niska aktivnost bolesti, kao mogući primarni ciljevi u kliničkim ispitivanjima ranog RA. Takođe predlažemo da se DAS28 izbegava kao merni isntrument u kliničkim ispitivanjima RA jer je njegovo reagovanja na agense koji mogu da dovedu do akutne faze reaktanata nezavisno od kliničkog poboljšanja, veće nego kod drugih lekova koji pružaju sličan ili poboljšani klinički odgovor.
