Tuberkuloza (TB) je bolest koju uzrokuje Mycobacterium tuberculosis koja utiče na pluća, ali često napada i druge delove tela. TB je važan globalni, zdravstveni problem i uporedo sa HIV-om i dijabetesom vodeći je uzrok smrtnosti u svetu. Nedavni izveštaji procenjuju da je globalna prevalenca TB 9 miliona, sa preko 1.5 miliona smrtnih slučajeva godišnje. Isto tako, upotreba droge i supstanci je sve veći zdravstveni, socijalni i ekonomski problem širom sveta. Približno 5,2% svetske populacije, starosti između 15 i 64 godina koristilo je nelegalne droge, sa više od 183.000 smrtnih slučajeva u 2012. godini. Opterećenje bolesti se procenjuje na 2 milijarde korisnika alkohola, 1,3 milijarde pušača i 185 miliona korisnika droge, uglavnom zavisnih od kokaina i heroina.
Osnovna bolest i zloupotreba supstanci ubrzavaju inflamatorni odgovor. Korisnici nezakonitih droga i supstanci koji su pozitivni na TB trpe pojačanu sistemsku inflamaciju i imunu aktivaciju kao rezultat promena u ekpresiji citokina. Citokini igraju ključnu ulogu u patogenezi TB, ishod koji je posredovan interakcijom makrofaga, T ćelija i uzajamnim delovanjem signala koje proizvode. Na primer, proinflamatorni citokini, uključujući interferon-gama (IFN-γ) i faktor nekroze tumora alfa ( TNF-α) uključeni su u formiranje granuloma koji kontroliše mikobakterijske replikacije. Pored toga, eksperimenti na životinjama su pokazali da su miševi kojima manjka IFN-γ ili IL-12 veoma podložni M. tuberculosis. S druge strane, anti-inflamatorni IL-10 i IL-4 može da inhibira imuni odgovor na MTB infekciju i samim ti eskalira progresiju bolesti. Iako se IL-6 smatra Th-2 citokinom, povezan je sa zaštitom imuniteta protiv Mycobacterium tuberculosis.
Broj CD4+ T ćelija može se koristiti kao surogat marker u proceni funkcionalnosti i integriteta komponenti ćelijskog imuniteta kod populacije zaražene TB. Studije su dokumentovale da broj CD4+ T ćelija utiče na učestalost i ozbiljnost aktivne bolesti TB. Klinička izveštaji ukazuju da tokom raznih mikrobnih infekcija, uključujući Mycobacterium tuberculosis, plazma CD4+ T ćelija ključna je za adaptivni imuni odgovor protiv ovih mikrobnih patogena. Međutim, tačni mehanizmi koji stoje iza ove aktivnosti nisu dobro razumljivi.
U ovom pregledu, prikupljamo podatke o kompleksnosti imunog odgovora na TB, kao i o korišćenju droga i psihoaktivnih supstanci radi boljeg razumevanja imunološke interakcije između konzumacije nezakonitih supstanci i patogeneze tuberkuloze .
Metod
Sistematski je pregledana relevantna literatura o imunološkim interakcijama tuberkuloze i upotrebe supstanci pretraživanjem Medline baze podataka (1990-2015), ograničavanjem samo na engleske članke. Pretraživani termini su: upotreba supstanci i tuberkuloza, interakcija nedozvoljenih droga i TB, imuna promene tokom TB i upotrebe supstanci, prevalenca TB i upotrebe supstanci. Pretraženi su i uobičajeni nazivi najčešće korišćenih rekreativnih droga i supstanci, kao što su kokain, heroin, opijum, bhang , khat i alkohol. Osim toga, relevantni Google scholar članci, Hinary i PubMed citati koji su odgovarali našim kriterijumima pretrage su kritički razmotreni. Dostupni abstrakti sa međunarodnih i nacionalnih konferencija su takođe uključeni. Konsultovani su i standardni udžbenici i siva literatura.
Rezultati
Mnogobrojna istraživanja su procenjivanam ali je procena regulisana našim kriterijumima. Ovaj pregled fokusiran je na članke koji definišu citokinski profil kao imunološku korelaciju između populacije koja koristi droge i supstance i zaraženih tuberkulozom. Stoga, članci koji definišu TB u kontekstu komorbiditeta, uključujući HIV i hepatitis, nisu ispunili kriterijume za uključivanje u studiju. U većini studija je korišćen dizajn poprečnog preseka, ali su uključenje i studije slučaja i kontrola i prospektivne, kohortne studije.
Diskusija
Rekreativna upotreba droga značajno doprinosi širenju i napredovanju TB. Pored toga, upotreba droga i supstanci menja ekspresiju i oslobađanje citokina tokom infekcije TB. Ipak, postoji manjak informacija o tome kako ove štetne supstance menjaju imuni odgovor. Stoga, podaci u ovom pregledu daju uvid u mehanizme putem kojih upotreba droge i supstanci utiču na patogenezu TB.
Opijati
Upotreba opijata je povezana sa dobijanjem TB, a o tome svedoče studije koje su pokazale 100 puta više incidenci TB među korisnicima opijata u odnosu na opštu populaciju. Eksperimentalna istraživanja pokazuju da opijati moduliraju različite funkcije ćelijskog imunog sistema, uključujući fagocitozu, hemotaksiju i ekspresiju citokina koji su ključni za eliminisanje TB. Opijati suzbijaju proizvodnju IFN-γ i TNF-α koji su uključeni u regrutaciju monocita i granulocita tokom aktivne infekcije TB. Osim toga, opijati down-regulišu proizvodnju IL-8, koji je osim za regrutovanje monocita, neophodan i za privlačenje neutrofila i T ćelija. Oni ispoljavaju svoje efekte na imune ćelije preko μ-opoidnih receptora ili na ćelije centralnog nervnog sistema preko mehanizama regulacije. U eksperimentima na pacovima, morfin aktivira μ-opoidne receptore centralnog nervnog sistema uzrokujući suzbijanje aktivnosti NK ćelija, što inhibira proizvodnju IFN-γ kod TB. Važno je napomenuti da varijacije obrazaca ekspresije ovih citokina i hemokina takođe mogu biti pod različitim uticajima u zavisnosti od vrste opijata.
Kokain
Teške droge, kao kokain, mogu se uzimati intravenozno ili na druge načine koji nužno ne podrazumevaju injekcije, kao što je inhalacija. S druge strane, respiratorna oštećenja koja proizilaze iz čestog korišćenja kokaina čini korisnike nezakonitih droga podložnim infekcijama plućne tuberkuloze. To se može pripisati činjenici da se konzumacijom kokaina narušava proizvodnja alveolarnih makrofaga i imunoregulatornih citokina koji su od vitalnog značaja u borbi protiv TB. U studiji koju su sproveli Roth i saradnici navodi se da kokain uzrokuje značajno smanjenje aktivnosti inducibilnog azot oksid sintaze (iNOS), što rezultuje lošim antibakterijskim delovanjem alveolarnih makrofaga. Dodatno, kokain smanjuje proinflamatorni odgovor monocita, uključujući IFN-γ, monocitni hemotaktični protein-1 (MCP-1), TNF-α i faktor stimulacije kolonija granulocita-makrofaga (GM-CSF) koji su neophodni imunitetu protiv M. tuberculosis. Dakle, upotreba kokaina smanjuje sposobnost protektivnih mehanizama monocita i alveolarnih makrofaga što dovodi do neuspeha u odgovoru na mikobakterijske izazove.
Heroin
Heroin, derivat morfina, kategorisan je među uobičajene rekreativne droge. Njegova konzumacija povezana je sa povećanim rizikom od dobijanja i prenošenja TB zbog imunosupresivnog efekta i načina korišćenja. Osim toga, istraživanja su pokazala da unos heroina modulira inflamatorne odgovore koji su ključni za ishod TB. Studije sprovedene na ljudima i životinjama ukazale su na to da nakon izloženosti heroinu, dolazi do supresije proizvodnje IFN-γ i TNF-α, sugerišući da heroin down-reguliše proinflamatorne odgovore neophodne za mikobakterijsku kontrolu.
Alkohol
Konzumiranje alkohola je povezano sa promenama u odgovoru urođenog imunog sistema. Kao rezultat, primećeno je da su nivoi cirkulacije IFN-γ, TNF-α, IL-12, IL-13, IL-6, monocit hemotaksni protein-1 (MCP-1) i IL-1 povišeni tokom perioda unosa alkohola i nivoi su u korelaciji sa koncentracijama seruma IgG. Primećeno je i da postoji interakcija između nivoa citokina i infektivnih agenasa poput TB, gde ponavljana upoteba alkohola suzbija proizvodnju TNF-α koji ima zaštitne efekte protiv TB. Sve je jasnije da je nivo cirkulacije inflamatornih citokina koje proizvode monociti i makrofage narušena. Stoga, ovi nalazi ukazuju na to da hronična upotreba alkohola izaziva disregulaciju u ekspresiji citokina i hemokina. Osim toga, alveolarne makrofage su prepoznate kao predominantne ćelije koje reaguju na infektivne agense u plućima. Česta upotreba alkohola utiče na funkcije fagocitnih monocita i ćelija makrofaga. Kod individua sa alkoholnom cirozom pokazan je nedostatak u funkcionisanju fagocitnih monocita, koji imaju presudnu aktivnost u imunom odgovoru protiv Mycobacterium tuberculosis.
Cannabis sativa (Marihuana)
Biljka Cannabis sativa (Marihuana) sadrži aktivni sastojak kanabinoid. Ovaj aktivni sastojak poseduje imunomodulatorne efekte uključujući antiinflamatorna i imunosupresivna svojstava. Ispitivanja na miševima pokazala su da kanabidiol (CBD), ne-psihoaktivni kanabinoid, izaziva značajno smanjenje nivoa plazmi proinflamatornih citokina kao što su IFN-γ and TNF-α, a povećava sekreciju IL-10 i IL-4 nivoa, koji igraju ključnu ulogu imuniteta protiv TB. Česta upotreba marihuane narušava proizvodnju TNF-α, faktora stimulacije kolonija granulocita-makrofaga (GM-CSF) i IL-6 iz alveolarnih makrofaga. Ova zapažanja ukazuju na to da uobičajena upotreba marihuane značajno menja normalan imuni odgovor pluća. Međutim, tačni mehanizmi koji opisuju interakcije između kanabinoida i imunopatologije TB nisu tačno rasvetljeni.
Cigarete
Epidemiološke studije su identifikovale da je pušenje cigareta jedan od glavnih kofaktora povećanja podložnosti na bolesti disajnih organa. Međutim, tačni mehanizmi kroz koje dim cigareta predisponira osobe za ove infekcija ostaju nejasni. Cigarete sadrži nikotin, stimulans koji je povezan sa inhibicijom imunog odgovora. Nikotin smanjuje proizvodnju IL-10 i TNF-α preko alfa-7 (α7) nikotinskog receptora ili nikotinskih acetilholinskih receptora (nAChR) koji se nalaze na ćelijama centralnog nervnog sistema (CNS), kao i imunim ćelijama. Pored toga, dim cigareta smanjuje proizvodnju IFN-γ. Ispitivanja na miševima pokazala su da nikotin inhibira proizvodnju IL-6, IL-12 i TNF-α alveolarnih makrofaga preko nAChR. Postoje značajni dokazi da nikotin i ostali derivati cigareta ublažavaju odgovor citokina koji su neophodni zaštitnom imunitetu u borbi protiv plućnih infekcija poput Micobacterium tuberculosis.
Khat (Catha edulis)
Žvakanje khata je uobičajena praksa, posebno u istočnoj Africi i na Bliskom istoku. Listovi khata se sastoje od dva alkaloida- katinona i katina, koji izazivaju psiho-stimulacije manifestovane kao euforija i uzbuđenje. Često žvakanje khata je povezano sa sa povećanim rizikom od oralnih bolesti. Kao rezultat toga, različite studije pokazuju da prolongirana upotreba khata podstiče patološke promene bukalne mukoze koje izazivaju abnormalnu diferencijaciju bukalnog epitela. Dodatne studije ukazuju na to da je ova abnormalna diferencijacija povezana sa visokom incidencom oralnog kancera. Međutim, postoje ograničene informacije o efektima khata na imune ćelije. Mononuklearne ćelije periferne krvi tretirane khatom pokazale su smanjenu ekspresiju inflamatornih citokina, uključujući TNF-α i IL-6, dok je proizvodnja IFN-γ, IL-2 i IL-10 znatno povećana. Ovo sugeriše da khat ometa kinetiku ekspresije citokina iz imunih efektorskih ćelija što negativno utiče na nadzor imunog sistema domaćina. Redovna upotreba khata povećava rizik od dobijanja Mycobacterium tuberculosis infekcije putem imunološke modulacije plućnih rezidentnih makrofaga koji su prva linija odbrane od plućne tuberkuloze.
Zaključak
Imuni faktori i njihov uticaj na TB među korisnicima droga i supstanci ostaju slabo definisani. Međutim, postoji dovoljno dokaza koji povezuju korišćenje droge i štetnih supstanci sa modifikacijama inflamatornih odgovora, koji su od ključnog značaja u imunopatologiji TB. Stoga ovaj pregled naglašava potrebu da se i lekari i dugi zdravstveni radnici više bave ovom problematikom.
